药物警戒快讯

　　                     2023年5月23日

　　                第5期（总第241期）

　　内容提要

　　加拿大提示尼拉帕利在非胚系BRCA突变患者中的中位OS低于预期

　　加拿大警示奈玛特韦片/利托那韦片组合包装与他克莫司的相互作用

　　爱尔兰更新加巴喷丁产品说明书中药物依赖和戒断症状风险及中毒性表皮坏死松解症风险

　　欧洲发布医源性肉毒毒素中毒病例信息

　　加拿大提示尼拉帕利在非胚系BRCA突变患者中的中位OS低于预期

　　加拿大卫生部（Health Canada）网站近期发布了一则有关尼拉帕利（niraparib，商品名：则乐/ZEJULA）的医务人员风险沟通信息（health professional risk communication），主要内容为：基于截止日期为2020年10月1日的临床研究数据显示，在非胚系BRCA突变（non-gBRCAmut）患者队列以及non-gBRCAmut/同源重组修复缺陷（homologous recombinant deficient，HRd）患者亚组中，尼拉帕利组的中位总生存期（overall survival，OS）可能低于安慰剂组。

　　核心信息

　　· ENGOT-OV16/NOVA（NOVA）研究的现有数据显示，在non-gBRCAmut患者中，尼拉帕利的中位OS可能低于预期。

　　· 葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）将向加拿大卫生部提交截至2021年3月31日的OS更新数据。加拿大卫生部将评估当前所有的OS数据，如需采取进一步措施，将再行发布沟通信息。

　　· 截至目前，尼拉帕利在加拿大的产品信息和获批适应症没有发生任何改变。但，建议医务人员注意：

　　   ·对于non-gBRCAmut的复发性卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌患者的二线及以上维持治疗，选择使用尼拉帕利前，应综合考虑现有信息。

　　   ·与可能受影响的患者共享上述信息，以便他们对自己的治疗方案知情决策。

　　背景信息

　　尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，单药用于复发性或晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

　　NOVA研究是一项III期临床试验，旨在评估尼拉帕利对于铂敏感的复发性卵巢癌患者的维持治疗的有效性和安全性。

　　NOVA研究的首要终点为无进展生存期（progression free survival，PFS），研究人群为两组独立患者（胚系BRCA突变[gBRCAmut]、非胚系BRCA突变），在所有研究人群中均显示出了尼拉帕利较安慰剂在延缓疾病进展方面的获益。

　　OS是NOVA研究的次要有效性终点。截止日期为2020年10月1日的数据如下：

　　· gBRCAmut队列（n=203），尼拉帕利组中位OS为43.6个月，安慰剂组41.6个月，HR=0.93（95% CI 0.63, 1.36）。

　　· non-gBRCAmut队列（n=350），尼拉帕利组中位OS为31.1个月，安慰剂组36.5个月，HR=1.10（95% CI 0.83, 1.46）。

　　此外，non-gBRCAmut队列开展了一项探索性分析，比较同源重组修复缺陷（HRd）、同源重组修复正常（homologous recombinant proficient，HRp）、同源重组修复功能不确定（homologous recombination status was not determined，HRnd）三组患者的OS差异。结果为：

　　· non-gBRCAmut/HRd亚组（n=162），尼拉帕利组中位OS为37.3个月，安慰剂组41.4个月，HR=1.32（95% CI 0.84, 2.06）。

　　· non-gBRCAmut/HRp亚组（n=134）的中位OS为27.9个月，尼拉帕利组与安慰剂组相比，HR=1.06（95% CI 0.67, 1.66）。

　　· non-gBRCAmut/HRnd亚组（n=54），尼拉帕利组中位OS为30.7个月，安慰剂组20.2个月，HR=0.60（95% CI 0.26, 1.41）。

　　在所有non-gBRCAmut患者以及non-gBRCAmut/HRd患者亚组中，尼拉帕利组的中位OS可能都低于安慰剂组，提示这些患者的生存期存在负面趋势。GSK对NOVA研究的OS数据进行了全面分析，但目前尚未发现导致上述观察结果的潜在原因。

　　现有分析是基于截止日期为2020年10月1日的数据。GSK告知加拿大卫生部，后续将提交数据截止日期为2021年3月31日的更新分析。

　　给患者的信息

　　尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂。PARP是一种帮助细胞修复损伤DNA的蛋白质。PARP抑制剂通过阻断PARP蛋白的活性，阻止癌细胞修复损伤DNA，从而导致癌细胞死亡。

　　尼拉帕利用于对含铂化疗敏感的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（腹膜是衬在腹部内侧的隔膜）患者的维持治疗，包括癌症复发的患者。

　　正在使用尼拉帕利治疗以上疾病的患者应与自己的医生联系，以获得更多信息。

　　给医务人员的信息

　　截至目前，尼拉帕利在加拿大的产品信息和获批适应症没有发生任何改变。但，建议医务人员注意：

　　· 对于non-gBRCAmut的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的二线及以上维持治疗，选择使用尼拉帕利前，应综合考虑现有信息。

　　· 与可能受影响的患者共享上述信息，以便他们对自己的治疗方案知情决策。

　　加拿大卫生部的行动

　　加拿大卫生部将评估GSK后续递交的资料，如需采取进一步措施，将再行发布沟通信息。

　　加拿大卫生部现正通过Healthy Canadians网站的Recalls and Safety Alerts Database栏目向医务人员和民众传递以上重要安全性信息。并将通过MedEffect　　（加拿大Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/zejula-niraparib-update-maintenance-treatment-recurrent-ovarian-fallopian-tube-or

　　加拿大警示奈玛特韦片/利托那韦片组合包装与他克莫司的相互作用

　　2023年3月，加拿大卫生部网站发布信息，提示新冠治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：Paxlovid）与免疫抑制剂他克莫司存在药物相互作用。加拿大Paxlovid产品专论的药物相互作用部分已进行了更新，以包括其与免疫抑制剂（包括环孢素、依维莫司、西罗莫司和他克莫司）发生药物相互作用风险的信息。

　　针对医务人员的关键信息：

　　·当无法密切监测免疫抑制剂的血药浓度时，避免在使用免疫抑制剂的患者中使用Paxlovid。

　　·如果同时给药，建议调整免疫抑制剂的剂量，并监测免疫抑制剂的血药浓度以及免疫抑制剂相关的不良反应。

　　·请参考Paxlovid的产品说明书和免疫抑制剂相关品种的说明书以获取更多信息，并咨询患者免疫抑制治疗专家。

　　·考虑Paxlovid治疗前以及治疗期间可能的药物相互作用；评估Paxlovid治疗期间的合并用药，并监测与合并用药相关的不良反应。

　　Paxlovid是一种口服联合抗病毒药物，于2022年1月17日获得加拿大卫生部授权上市。该药物适用于SARS-CoV-2直接检测呈阳性且伴有进展为重症（包括住院或死亡）高风险因素的轻至中度新型冠状病毒（COVID-19）感染的成年患者。

　　Paxlovid是细胞色素P450（CYP）3A的抑制剂，可能会增加主要由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。他克莫司是一种免疫抑制剂，用于治疗或预防器官移植排斥反应以及类风湿性关节炎的治疗。他克莫司由CYP3A代谢，其治疗指数比较窄，这意味着剂量或血药浓度的微小差异可能会导致严重的药品不良反应，这些反应可能是危及生命的。

　　加拿大卫生部收到了Paxlovid和他克莫司药物相互作用后发生严重不良事件的加拿大境内病例报告。在一些病例中，观察到他克莫司的水平迅速上升，达到了非常高的水平。高水平他克莫司会导致不良反应，如急性肾损伤和由于免疫抑制过度而增加严重感染的易感性。文件中也报道了国际病例。

　　加拿大Paxlovid产品专论的药物相互作用部分已进行了更新，以包括其与免疫抑制剂（包括环孢素、依维莫司、西罗莫司和他克莫司）发生药物相互作用风险的信息。鼓励医务人员向加拿大警戒计划报告与Paxlovid相关的不良反应。加拿大卫生部将继续监测Paxlovid的安全性，并在发现新的健康风险时采取适当行动。

　　（加拿大Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/march-2023.html

　　爱尔兰更新加巴喷丁产品信息中药物依赖和戒断症状风险及中毒性表皮坏死松解症风险

　　1.药物依赖和戒断症状风险

　　爱尔兰健康产品监管局（HPRA）宣布，将更新加巴喷丁的产品信息，以提示在治疗剂量下可能发生药物依赖和停止用药后可能出现戒断症状。

　　加巴喷丁用于治疗成人神经性疼痛，或用于特定形式癫痫的单一治疗或辅助治疗。

　　该更新是在EMA的PRAC审查了现有数据后进行的。

　　卫生保健专业人员在开具加巴喷丁处方前应仔细评估个别患者的误用、滥用和药物依赖风险。使用加巴喷丁治疗的患者应监测这些症状。如果要停止使用加巴喷丁，建议在治疗不受影响的情况下，逐渐停止使用，至少持续使用一周。

　　此外，已有妊娠期间使用加巴喷丁出现新生儿戒断综合征的报道。妊娠期间同时接触加巴喷丁和阿片类药物可能会增加新生儿戒断综合征的风险。

　　2.中毒性表皮坏死松解症风险(TEN)

　　HPRA宣布，加巴喷丁的产品信息将被更新，在严重皮肤不良反应(SCARs)的标题下列入中毒性表皮坏死松解(TEN)的风险，其中Steven Johnson综合症(SJS)和嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹(DRESS)已经被列为已知的不良反应。加巴喷丁已经有TEN、SJS、DRESS等可能致命或者危及生命的不良反应报道。

　　卫生保健专业人员应告知患者这些反应的体征和症状，并在开始使用加巴喷丁治疗时密切监测皮肤反应。如果出现与这些反应相关的体征和症状，应立即停用加巴喷丁。如果患者出现严重反应，如SJS、TEN或DRESS，则该患者在任何时候都不得重新使用加巴喷丁。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原文链接：

　　https://www.who.int/publications/i/item/9789240070240

　　欧洲发布医源性肉毒中毒病例信息

　　自2023年2月下旬至2023年3月30日，欧洲医源性肉毒中毒病例的最新报告显示，德国（30例）、奥地利（1例）、法国（1例）、瑞士（2例）和土耳其（53例）报告了与胃内注射肉毒毒素（Botulinumtoxin，BoNT）有关的87例肉毒中毒病例。与2023年3月10日ECDC上次更新相比，德国增加了18例病例，法国和瑞士各增加了一例新病例。

　　现有信息表明，2023年2月3日至2023年3月1日期间上述病例在土耳其的两家私立医院接受了以减肥为目的的医疗干预措施——胃内注射肉毒毒素。这两家私立医院分别位于伊斯坦布尔和伊兹密尔。德国报道的病例显示其接受胃内肉毒毒素注射的剂量在1000至2500个单位之间。

　　上述病例表现的症状从轻微到严重不等，其中部分病例已被送往医院。据报道，一些住院病例入住重症监护病房（ICU）并接受了肉毒抗毒素的治疗。

　　欧洲CDC鼓励在2023年2月3日至3月1日期间曾前往伊斯坦布尔和伊兹密尔接受胃内肉毒毒素注射的个人向医务工作人员寻求医疗建议，特别是出现虚弱、呼吸和/或吞咽困难等症状的病例。由于胃内肉毒毒素注射与肉毒中毒的重大风险有关，ECDC强烈鼓励欧盟/欧洲经济区公民避免在土耳其接受以减肥为目的此类医疗干预。

　　土耳其开展的调查显示，获批准的肉毒毒素产品被超说明书适应症应用于胃内注射来治疗肥胖症。因此，两家医院都暂停了相关活动并对涉案各方展开了调查。

　　肉毒中毒是由肉毒毒素引起的一种严重的神经麻痹疾病，肉毒毒素主要由肉毒梭菌产生。该疾病在自然界中会以四种不同的形式发生：

　　· 食源性肉毒中毒：由食用含有肉毒毒素的食物引起；

　　· 肠道肉毒中毒：当肉毒梭菌孢子在成年人肠道内萌发时发生；

　　· 婴儿肉毒中毒：当肉毒梭菌孢子在一岁以下婴儿肠道内萌发时发生；

　　· 伤口肉毒中毒：当伤口被肉毒梭菌孢子感染时发生。

　　此外，还有另外两种非自然发生的肉毒中毒：吸入性肉毒中毒和医源性肉毒中毒，后者可能是由于医疗或医疗美容需求而注射肉毒毒素后发生的不良事件。

　　虽然这被认为是罕见的，但在以医疗美容（如用于面部除皱）或治疗（如治疗肌肉痉挛）为目的注射使用肉毒毒素时，如果注射过量就可能导致肉毒中毒。

　　医源性肉毒中毒的表现包括虚弱和疲劳。美容治疗后的毒性反应包括视力模糊、眼皮下垂、吞咽困难和口干。治疗后的毒性反应可能包括呼吸困难，这表明给药过量。

　　肉毒梭菌中毒的症状可能非常严重，需要重症监护以及肉毒抗毒素等治疗措施。即使采取上述措施，完全恢复通常也需要几周到几个月的时间。对于医源性肉毒中毒病例，现有关于死亡率的信息有限。对于食源性肉毒中毒来说，5%—10%中毒病例是致命的。

　　（欧洲CDC网站）

　　原文链接：

　　https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/botulism-iatrogenic-update-cases-europe-march-2023